Câu chuyện về Ba Sang – con thứ hai trong 4 anh em ồn ào: Giàu, Sang, Phú, Quý. Ba Sang là một người ga lăng, “quá” tốt bụng và luôn hy sinh vì người khác dù họ có muốn hay không. Quân – Ba Sang’s son là một Youtuber trẻ hiện đại.

Dựa trên giai thoại mỹ nhân Ba Trà & Tư Nhị, Chị Chị Em Em 2 xoay quanh giai đoạn 2 đệ nhất mỹ nhân Ba Trà và Tư Nhị gặp gỡ nhau, từ đó tái hiện cuộc sống hoa lệ nhiều góc khuất tại Sài thành cách đây một thế kỷ…